Vilka evidenskrav bör ställas på nya läkemedel?
Högt prissatta cancerläkemedel implementeras i mycket stor utsträckning baserat på ej validerade surrogatmått
Cancer är tillsammans med hjärt-kärlsjukdom den vanligaste dödsorsaken i Sverige, och kanske har just cancer något särskilt ångestfyllt över sig jämfört med många andra allvarliga sjukdomar. De flesta länder, också så i Sverige, accepterar relativt höga priser för nya cancerläkemedel. Det är också tydligt, baserat på hur mycket av Pharmas forskning och utveckling som har fokuserat på cancerområdet under senare år, att detta är ett område som har varit finansiellt väldigt relevant från ett företagsperspektiv. Boxplot-figuren nedan visar data över kostnadseffektiviteten (kostnaden per QALY) för cancerläkemedel som ansökte om subvention i läkemedelsförmånen mellan 2010 och 2020. Figuren visar ganska tydligt en informell gräns vid cirka 1 miljon kronor per QALY för att få ett cancerläkemedel subventionerat (TLV-beslut).
Men frågan är vilken klinisk data som ligger bakom dessa hälsoekonomiska modeller? Vi visade i en studie att bland de läkemedel som subventionerats är det ungefär hälften som har visat (statistiskt signifikant) förbättring i överlevnad och/eller livskvalitet baserat på en jämförande (randomiserad) studie. Hälften av läkemedlen subventioneras således baserat på klinisk evidens och hälsoekonomiska modeller som baseras på antingen single-arm trials (studie utan kontrollgrupp) eller på surrogatmått som progressionsfri överlevnad och respons. Det finns också flera signaler att flertalet regulatoriska och HTA-myndigheter börjat betrakta surrogatmått (som PFS) som kliniskt relevanta utfall i sig självt. Detta är en olycklig trend, eftersom faktum är att det rent generellt ofta är en måttlig eller låg korrelation mellan surrogatmått och riktigt kliniskt relevanta utfall som överlevnad och livskvalitet vid cancersjukdom.
Vilka osäkerheter leder då detta till? Det är förstås relevant att försöka implementera bra cancerläkemedel så snabbt som möjligt, och att förlita sig på surrogatmått gör att dessa beslut (som regel) kan gå snabbare. Men hur mycket av osäkerheten minskar över tid? I en annan studie följde vi upp de cancerläkemedel som TLV subventionerat baserat på en effekt som endast visats med surrogatmått eller utifrån single-arm studier. Vi skannade av den medicinska litteraturen på allt som publicerats om dessa läkemedel med en randomiserad studiedesign med en uppföljningstid (från subventionsdatum för ett läkemedel) på nästan 7 år. Tabellen visar hur många läkemedel som hade visat verifierad evidens under denna uppföljningstid.
68% av de subventionerade läkemedlen hade alltså ingen evidens som, efter i genomsnitt 7 år på marknaden, kunde styrka att de leder till att patienter lever längre eller bättre. Den mesta av osäkerheten består således efter en ganska lång uppföljningstid.
Vad betyder då allt detta, om något alls? Man kan förstås tolka dessa resultat olika beroende på utgångspunkt. Kanske är denna osäkerhet något vi bör/får leva med, givet de kanske rimliga förhoppningarna att åtminstone en del av dessa läkemedel leder till signifikanta kliniska förbättringar för patienter. Jag har dock svårt att se att vi, också beaktat den etiska plattformen, kan tycka att det är rimligt att över en längre tid “leva på hoppet” för dessa produkter. Särskilt när de är några av de mest kostsamma läkemedlen vi har i förmånssystemet.
Om vi ser denna osäkerhet i underlaget för klinisk nytta och kostnadseffektivitet som problematisk, vad kan göras åt detta från ett svenskt perspektiv med tanke på att vi är ett litet land med en ganska obetydlig marknadsvolym för de flesta läkemedelsföretag?
Ett sätt är förstås att försöka påverka större marknader. Exempelvis har TLV lämnat ett remissförslag på EU:s lagstiftning att det bör krävas randomiserade (jämförande) studier för att få marknadsgodkännande. Samtidigt vet vi att EU blir en allt mindre betydelsefull marknad för globala läkemedelsföretag, med USA som klart viktigast och Asien som växer i betydelse. Även om EU skulle kunna påverkas i denna riktning, kanske skulle det bara betyda att bolag i större utsträckning väljer att bortse från den Europeiska marknaden för alltfler produkter?
TLV skulle själva förstås också kunna ställa ett krav på jämförande studier för subventionsbeslut. Den uppenbara nackdelen om TLV ställer detta krav är att svenska patienter skulle bli utan access till en del nya läkemedel som de facto är kliniskt relevanta för patienter och potentiellt kostnadseffektiva. TLV kommer inte som myndighet i ett litet land att kunna påverka studiedesignen för globala frågor som dessa. Den stora osäkerheten bedömer jag också inte primärt komma från randomiserade vs. single-arm studier, utan snarare från att i allt större utsträckning förlita sig enkom på surrogatutfall.
Andra alternativ är att arbeta kraftfullare med krav på uppföljning för de subventionsbeslut som baseras denna typ av osäker evidens. Ett annat alternativ i linje med värdebaserad prissättning är att tydligare koppla priset till också osäkerhet - helt enkelt ställa tuffare krav på kostnadseffektiviteten om underliggande data är mer osäker. Är detta kanske den mest framkomliga vägen, som dessutom ligger i linje med en tanke om värdebaserade priser?